Перевод статьи Kunakornsawat S, Jermnak U. Anti-cancer effects of Gynura procumbens leaves against recurrent multiple cutaneous mast cell tumor grade III in a 7-year-old chihuahua dog. Open Vet J. 2024 Jun;14(6):1491-1496. doi: 10.5455/OVJ.2024.v14.i6.18.

Аннотация

Введение:

Gynura procumbens, известное традиционное лекарственное растение, было изучено как эффективное химиотерапевтическое средство против широкого спектра типов раковых клеток.

Описание случая:

7-летняя собака породы чихуахуа поступила в ветеринарную клинику с множественными кожными новообразованиями мастоцитомы (MCT) III степени, обнаруженными на краниальной поверхности правой передней лапы и дорсальной поверхности шеи/спины. Было выполнено локальное иссечение всех кожных опухолей с последующей химиотерапией (vinblastine, prednisone и cyclophosphamide) с интервалом каждые 21 день в количестве 9 процедур. Спустя почти 3 месяца был замечен рецидив мастоцитомы, и вместо этого с 21-дневным интервалом был использован lomustine. Во время первой химиотерапии у собаки отмечались лихорадка, слабость, вялость и рвота. Была предпочтена альтернативная натуральная терапия, собака ежедневно получала G. procumbens. Собака хорошо отреагировала на это растительное лечение. Эти рецидивирующие новообразования начали уменьшаться после нескольких недель лечения. После нескольких месяцев лечения все новообразования полностью исчезли. Более того, микрометастазов в легких, селезенке и печени обнаружено не было.

Заключение:

Это натуральное лекарственное растение оказалось полезным для остановки роста опухолей, предотвращения микрометастазирования и облегчения симптомов у пациента.

Ключевые слова: Собака, Тучноклеточная опухоль, Gynura procumbens

Введение

Кожная тучноклеточная опухоль (мастоцитома, MCT) собак является одной из самых распространенных среди всех опухолей кожи у собак, составляя, по оценкам, от 16% до 21% всех случаев (London and Seguin, 2003; London and Thamm, 2020). Мастоцитома высокоинвазивна и метастатична, и часто рецидивирует после хирургического удаления (Misdorp, 2004; London and Thamm, 2020).

Патогистологическое исследование биопсийной ткани обычно требуется для определения степени дифференцировки опухоли как высоко-, умеренно- и низкодифференцированной или, соответственно, I степени (низкая степень), II степени или III степени (умеренная, высокая степень) (Patnaik et al., 1984).

Хирургическое удаление с полным иссечением опухолей является радикальным лечением для собак с мастоцитомой низкой степени злокачественности (I степень и некоторые случаи II степени), дальнейшая терапия обычно не требуется (Weisse et al., 2002; Blackwood et al., 2012).

Мастоцитома II степени обычно носит локальный характер, но некоторые ведут себя скорее как мастоцитома III степени, которая имеет высокую скорость распространения для регионарного и отдаленного метастазирования (Thamm et al., 2006; London and Thamm, 2020).

Мастоцитома III степени — это высокоагрессивные опухоли с высокой склонностью к метастазированию. Химиотерапия после операции обычно показана, если мастоцитома оказывается III степени, а также в некоторых случаях II степени с высоким митотическим индексом из-за высокой скорости распространения в другие органы (Cooper et al., 2009; Rassnick et al., 2010; Vail et al., 2012; Lejeune et al., 2015). Кроме того, в зависимости от места расположения опухоли, циторедуктивная операция (дебалкинг) с последующей немедленной лучевой терапией является одним из подходящих вариантов для выполнения, если невозможно сделать широкое иссечение с чистыми хирургическими краями, поскольку лучевая терапия может быть использована для контроля локального заболевания (Dobson et al., 2004; Hahn et al., 2004; Carlsten et al., 2012).

Химиотерапия обычно рекомендуется во всех случаях с высокой II степенью или III степенью мастоцитомы, даже если опухоль иссечена с широкими краями, а также в случаях с вовлечением лимфатических узлов или отдаленными метастазами. Многие пациенты очень хорошо реагируют на конвенциональные методы лечения, такие как химиотерапия и лучевая терапия, однако связанные с ними побочные эффекты, долгосрочный прогноз, качество жизни и другие проблемы со здоровьем — все это необходимо учитывать при рассмотрении вариантов лечения.

В последние годы фитотерапия может безопасно применяться без вмешательства совместно с традиционными методами лечения для снижения токсических эффектов химиопрепаратов и радиации, замедления прогрессирования опухоли и улучшения общего качества жизни онкологических пациентов путем помощи в мобилизации иммунной системы для поддержки самого организма (Maw et al., 2011; Wen and Johnston, 2011).

Одним из лекарственных растений является Gynura procumbens, известная традиционная трава в Юго-Восточной Азии, которая была изучена как эффективное химиотерапевтическое средство против широкого спектра типов раковых клеток, и она осуществляет свою противоопухолевую активность посредством модуляции различных этапов канцерогенеза, включая инициацию рака, пролиферацию клеток, метастазирование и ангиогенез (Agustina et al., 2006; Nurulita et al., 2012; Hew et al., 2013; Wang et al., 2013; Gofur et al., 2015; Jermnak, U et al., 2022). О другом терапевтическом потенциале этого растения также сообщалось при лечении местного воспаления, дискомфорта в почках, вирусных заболеваний, сахарного диабета, желудочно-кишечных расстройств и гипертонии, среди других недугов (Iskander et al., 2002; Vejanan et al., 2012; Poh et al., 2013; Algariri et al., 2014; Tan et al., 2016).

С использованием клинической модели на животных это первое исследование по оценке противоопухолевых эффектов листьев G. procumbens против рецидивирующей множественной кожной мастоцитомы у собаки чихуахуа.

Детали случая

7-летний, некастрированный кобель породы чихуахуа был доставлен в Ветеринарную университетскую клинику (VTH) Университета Касетсарт с плотными и безволосыми множественными новообразованиями на краниальной поверхности правой передней лапы и дорсальной поверхности шеи/спины. Владелец сообщил, что все новообразования наблюдались в течение нескольких недель. При физикальном осмотре собака была бодрой, активной и адекватно реагирующей на раздражители, с хорошим уровнем гидратации и в хорошей кондиции тела.

Три новообразования на краниальной поверхности правой передней лапы имели диаметр 0,2–0,5 см, были плотными и изъязвленными. Также имелось хорошо очерченное безволосое кожное новообразование диаметром 1,0 см на дорсальной поверхности шеи. Аналогичное новообразование размером 2,0 × 1,5 × 0,4 см3 было отмечено на дорсальной поверхности спины. Собаке провели полный клинический анализ крови (CBC), анализ сывороточных электролитов, мочевины, щелочной фосфатазы (ALK), аланинаминотрансферазы (ALT), анализ мочи и рентгенографию грудной клетки. Все показатели оказались в пределах нормы.

Рентгенограммы грудной клетки были без патологий. Мазок-отпечаток с изъязвленного новообразования на передней лапе выявил мастоцитому. Тонкоигольная аспирация всех новообразований показала, что большинство клеток составляли тучные клетки (Рис. 1). Регионарные лимфатические узлы не были пальпаторно увеличены. Ультразвуковое исследование брюшной полости было сделано в качестве дополнительной диагностики для определения степени распространения опухоли в другие области тела. Результат не показал явных признаков неоплазии. Была выполнена хирургическая биопсия всех кожных новообразований, и были подтверждены окончательные гистопатологические диагнозы мастоцитомы III степени (Рис. 2). Стадии опухолей определялись в соответствии с результатами клинического осмотра для мастоцитомы собак, зарегистрированными Всемирной организацией здравоохранения (Owen, 1980) (Таблица 1).

Рис. 1. Собака, новообразование кожи (MCT): Круглые клетки с умеренным анизоцитозом, анизокариозом, умеренным или высоким соотношением N:C (ядро/цитоплазма) и плохо выраженными метахроматическими гранулами.

Система клинического стадирования Всемирной организации здравоохранения для тучноклеточных опухолей.

СтадияОписаниеIОдна опухоль, ограниченная дермой, без вовлечения регионарных лимфатических узлов

1. Без системных признаков

2. С системными признакамиIIОдна опухоль, ограниченная дермой, с вовлечением регионарных лимфатических узлов

3. Без системных признаков

4. С системными признакамиIIIМножественные дермальные опухоли; крупные, инфильтрирующие опухоли с вовлечением или без вовлечения регионарных лимфатических узлов

5. Без системных признаков

6. С системными признакамиIVЛюбая опухоль с отдаленными метастазами, включая вовлечение крови или костного мозга

 Было выполнено широкое иссечение новообразований на дорсальной поверхности шеи и спины, за исключением множественных новообразований на краниальной поверхности правой передней лапы. Владелец отказался от ампутации передней лапы для обеспечения чистоты хирургических краев, поэтому эти новообразования были удалены методом локального иссечения. Для контроля локального заболевания после неполной резекции на передней лапе владельцу было неудобно возить собаку на лучевую терапию для контроля локального рецидива.

Таким образом, собаку лечили хирургическим путем с последующей химиотерапией с использованием vinblastine, prednisone и cyclophosphamide (Таблица 2) по протоколу из девяти доз при отсутствии признаков макроскопического заболевания.

Почти 3 месяца спустя в тех же областях, особенно на краниальной поверхности правой передней лапы, был замечен рецидив множественной кожной мастоцитомы, без вовлечения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов. Подтверждающая биопсия рецидивирующих новообразований выявила мастоцитому III степени. Из-за отсутствия ответа на предыдущий протокол химиотерапии, был использован lomustine (50–90 мг/м2 перорально, каждые 21 день) для лечения там, где дальнейшее широкое иссечение было невозможно, а лучевая терапия была недоступна.

Во время первого химиотерапевтического лечения у пациента отмечались лихорадка, слабость, вялость, рвота, потеря аппетита и зуд. Кроме того, эти рецидивирующие новообразования продолжали увеличиваться, не реагируя на химиопрепарат. Пациенту было назначено поддерживающее лечение для контроля симптомов болезни и поддержания хорошего качества жизни. Владелец потребовал прекратить лечение другими химиопрепаратами.

Была выбрана альтернативная натуральная терапия — G. procumbens (Рис. 3). Свежие листья G. procumbens промывали проточной водопроводной водой. Из пяти мл питьевой воды и четырех свежих листьев Gynura procumbens отжимали сок. Сок из этих свежих листьев вводили перорально один раз каждый день. Было запланировано регулярное ежемесячное наблюдение за этой собакой для оценки ответа на растительный препарат путем наблюдения за размером опухолей, анализа образцов крови, рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования брюшной полости и побочных эффектов листьев G. procumbens, таких как диарея, рвота и нейтропения, на основе критериев токсичности, описанных в Таблице 3 (Langova et al., 2004).

Образец крови и образец мочи были взяты для анализа перед началом перорального введения растительного препарата, и это повторялось через регулярные интервалы времени, сначала каждые 2–4 недели, со временем сокращаясь до 1–2 месяцев.

С периода четырех лет назад по настоящее время у пациента по-прежнему не было обнаружено рецидивов новообразований на правой передней лапе и дорсальных поверхностях областей шеи/спины, однако шерсть в этих областях до сих пор не выросла (Рис. 4A, B, C и D). Последние анализы крови, полный клинический анализ (CBC) и биохимический профиль сыворотки были в пределах нормы (Таблица 4), а рентгенография грудной клетки/брюшной полости и ультразвуковое исследование брюшной полости (Рис. 5A, B, C, D и E) не показали явных признаков метастазирования. Рис. 3. Gynura procumbens.

Рис. 4. (A, B, C, D): (A) Собака чихуахуа с мастоцитомой III степени, получавшая лечение листьями G. procumbens в течение нескольких месяцев. (B, C, D) все новообразования на краниальной поверхности правой передней лапы и дорсальных поверхностях областей шеи и спины исчезли.

Рис. 5. (A, B, C, D, E): (A, B) Боковая и вентродорсальная рентгенограммы грудной клетки не выявили признаков узлов в легких и увеличения грудных лимфатических узлов. (C, D) Боковая и вентродорсальная рентгенограммы не продемонстрировали объемного воздействия и признаков увеличения абдоминальных лимфатических узлов. (E) Ультразвуковое исследование печени и селезенки в B-режиме показало нормальную и гомогенную паренхиму. Признаков метастазирования на основании рентгенографии и ультразвукового исследования не обнаружено.

Обсуждение

Адъювантная химиотерапия обычно используется для лечения остаточного микроскопического заболевания, когда дальнейшая широкая операция невозможна, а лучевая терапия недоступна. Эту собаку с мастоцитомой III степени лечили с помощью vinblastine, prednisolone и cyclophosphamide. Целью данного лечения является либо замедление рецидива опухоли, либо предотвращение прогрессирования существующего метастатического заболевания. После адъювантной химиотерапии в течение 83 дней у собаки развился локальный рецидив в тех же областях без регионарного/отдаленного метастазирования. Как мы знаем, мастоцитома с высокой II степенью или III степенью считалась сопряженной с высоким риском рецидива и отдаленного метастазирования. Thamm et al. (2006) сообщали, что безрецидивный интервал составлял 1305 дней у собак с мастоцитомой высокой II степени или III степени, получавших vinblastine и prednisone после хирургического иссечения, с лучевой терапией или без нее.

По сравнению с этим предыдущим исследованием, безрецидивный интервал в данном исследовании был короче. Потому что неполно иссеченный край, особенно у новообразований, расположенных на краниальной поверхности правой передней лапы, был хирургически ограничен. Для создания полностью иссеченного края было бы лучше сделать ампутацию правой передней конечности. Если бы при первой операции удалось сделать широкое иссечение, время до локального рецидива должно было быть дольше. В любом случае, планирование лечения также основывалось на решении владельца.

Хотя эти химиопрепараты не смогли предотвратить локальный рецидив, они все же помогли контролировать остаточное микроскопическое заболевание. Для лечения рецидива кожной мастоцитомы, lomustine (CCNU) в дозировке 50–90 мг/м2 перорально каждые 3 недели был препаратом выбора, использовавшимся для уменьшения новообразования там, где дальнейшее шировое иссечение было невозможно, а облучение было недоступно.

К сожалению, во время лечения этим химиопрепаратом у пациента отмечались лихорадка, слабость, вялость, рвота, потеря аппетита и зуд. Как мы знаем, lomustine может оказывать выраженное миелосупрессивное, а также гепатотоксическое действие (Kristal et al., 2004). Эта собака испытала некоторую форму желудочного или кишечного дискомфорта и имела аллергическую реакцию после лечения химиотерапией. Более того, почти все рецидивирующие новообразования не ответили частичной или полной ремиссией. Это явно продемонстрировало неудачу лечения при использовании перорального препарата lomustine у этой собаки с рецидивом мастоцитомы.

В ходе бесед с владельцем животного владелец отказался от использования других химиопрепаратов или других малых молекулярных ингибиторов тирозинкиназы, включая masitinib и toceranib. Цель, которая была необходима владельцу, заключалась в поддержании хорошего качества жизни как можно дольше с помощью паллиативной терапии, направленной на контроль симптомов, вызванных мастоцитомой. Была выбрана альтернативная натуральная терапия, с использованием сока из свежих листьев G. procumbens, который давали пить этой собаке каждый день. Неожиданным оказалось то, что собака стала активной и подвижной, как будто она никогда и не болела вовсе. До сих пор собака хорошо реагировала на это растительное лечение. Эти рецидивирующие новообразования начали уменьшаться после нескольких недель лечения. После нескольких месяцев лечения все новообразования полностью исчезли. Более того, микрометастазов в легких, селезенке и печени обнаружено не было.

Эта собака живет уже более 4 лет без рецидива опухоли. Это показалось эффективным натуральным средством для ингибирования роста опухоли и поддержания хорошего качества жизни. В данном исследовании листья Gynura procumbens послужили заменой основного противоопухолевого лечения. Это натуральное лекарственное растение помогло этой собаке с рецидивом множественной кожной мастоцитомы остановить рост опухоли, предотвратить микрометастазирование и облегчить симптомы пациента.

Мы надеемся, что это исследование будет полезным в будущем для изучения фитохимических веществ, связанных с растениями, для использования в продуктах для здоровья, фармацевтических и медицинских целях.